Fármacos hematopoyéticos

   Objetivos. 

• Conceptualizar que es la hematopoyesis.
• Mencionar la acción de los factores de crecimiento mieloides.
• Organizar los factores del crecimiento trombopoyético. 
• Mostrar la importancia de la deficiencia de hierro.
• Mencionar la importancia de la Vit B12 y del ácido fólico. 

¿Qué es la hematopoyesis?

• El proceso de desarrollo se denomina hematopoyesis, y representa una enorme tarea metabólica para el organismo. Cada día se producen más de 100 mil millones de células; esto hace de la médula ósea uno de los órganos más activos en el cuerpo. En adultos, casi toda la médula ósea activa se encuentra en las vértebras, el esternón y las costillas. En niños, la médula ósea es más activa en los huesos largos. 

• La principal hormona que estimula la producción de eritrocitos (eritropoyesis) es la eritropoyetina. Este péptido se sintetiza en los riñones y regula la producción de eritrocitos mediante un sistema de retroalimentación. Cuando las concentraciones sanguíneas de hemoglobina disminuyen (anemia), hay decremento del aporte de oxígeno hacia los riñones, y sintetizan más eritropoyetina, lo que hace que la médula ósea produzca más eritrocitos. Cuando las cifras de hemoglobina aumentan los riñones producen menos eritropoyetina y la médula ósea genera menos eritrocitos. 

Factor de crecimiento.

•  Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes.

Eritropoyetina. 

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

• Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea.

Darbepoetina (epoyetina alfa)

Mecanismo de acción: Estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. 

Presentación: Solución inyectable que van desde 30-40-60 mcg/0,3-0,4ml

Efectos adversos: Contraindicada en pacientes hipersensibilidad; HTA mal controlada. Reacciones como aplasia de células rojas; ictus; hipertensión; erupción; eritema; dolor; hemorragia y hematomas en la zona de iny. Con cáncer: eventos tromboembólicos, edema. 

_______________________________________________________

Usos terapéuticos.

• El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre.

• La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. 

Anemia de insuficiencia renal crónica. Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el trata miento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La vía de administración subcutánea se prefiere sobre la ruta intravenosa porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco requerida se reduce en un 20-40%.

Anemia en pacientes con sida. La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV. Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina.

Uso en pacientes perioperatorios. La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande. 

Factores de crecimiento mieloides.

• Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF), aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.

• El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis. La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Puede mejorar la supervivencia en pacientes trasplantados que presentan falla temprana del injerto.

https://www.vinmec.com/en/pharmaceutical-information/use-medicines-safely/uses-of-sargramostim/ 

Factor estimulante de colonias de granulocitos.

• El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilo. El filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la quimioterapia de alta dosis.

https://centrodeestudiosendocrinos.es/que-es-la-filgrastim-y-para-que-se-utiliza/

Factores de crecimiento trombopoyético.

Interleucina 11→ La IL-11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 días cuando se administra diariamente a sujetos normales.

Trombopoyetina→ Una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une con alta afinidad al receptor de trombopoyetina. El romiplostim es seguro y eficaz en pacientes con trombocitopenia inmune(ITP). 

Deficiencia de hierro. 

La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa) y las enzimas metaloflavoproteínas.

El almacenamiento del hierro en el cuerpo puede dividirse entre componentes esenciales que contiene hierro y el exceso de hierro. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos. De los cuales enlistaremos: 

1. La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos.
2. La mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem de pendientes del hierro.
3. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro
4. La apoferritina está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear.
5.  Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. 

Terapias con hierro por vía oral.

• El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximada mente tres veces más que las sales férricas. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro. 

Terapia con hierro parenteral. 

Dextrano de hierro.→ La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado. El uso de dextrano de hierro de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad relativa a la observada con preparaciones de alto peso molecular.

Gluconato férrico de sodio.→ La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%.

Sacarosa de hierro→ La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1000 mg.

Carboximaltosa de hierro→ Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina

Piridoxina→ La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos anti tuberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6.

Vitamina B12 y ácido fólico.

 Vitamina B12

• Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12, el requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Las preparaciones de vita mina B12 para uso terapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocoba lamina porque sólo estos derivados permanecen activos después del almacenamiento.  

 Deficiencia de vitamina B12: La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (∼200–900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM. La deficiencia de vitamina B12 se reconoce clínicamente por su impacto en los sistemas hematopoyético y nervioso.

El tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B12 es la cianocobalamina administrada por inyección intramuscular o subcutánea, nunca por vía intravenosa. La cianocobalamina se administra en dosis de 1-1 000 μg.

 Ácido fólico. 

• El ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular.  Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos. 

• En el adulto normal, la in gesta diaria recomendada es de 400 μg; las mujeres embarazadas o que amamantan y los pacientes con altas tasas de recambio celular (como los pacientes con anemia hemolítica) pueden requerir 500-600 μg o más por día.

Uso terapéutico.

• El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales.  

• Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal. También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim.

Principios generales de terapia. 

• El uso terapéutico del ácido fólico se li mita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico.

Fuente:

Laurence L. Bruton, Randa Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann.(2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. (Ed 13ra).

Gary D. Hammer, Stephen J. Mcphee.(2015). Fisiopatología de la enfermedad.(Ed 7ma).

VADEMECUM.(2017). Darbepoetina alfa. https://www.vademecum.es/principios-activos-darbepoetina-alfa-b03xa02-sv