Antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos; farmacoterapia de gota. Parte 1
Objetivos.
- Describir el mecanismo de la inflamación, dolor y fiebre.
- Sintetizar las características de los AINES.
- Mencionar las propiedades especificas de AINES individuales.
Mecanismo de la inflamación, dolor y fiebre.
Inflamación.
Dolor.
- Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estos mediadores están la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso), LT y PG.
- El dolor es una sensación desagradable que se concentra en alguna parte del cuerpo. Se describe a menudo como un proceso penetrante o destructivo de los tejidos (p. ej., lancinante, quemante, constrictivo, desgarrante u opresivo) o como una reacción emocional o corporal (p. ej., terrorífico, nauseabundo, asqueroso). Además, todo dolor moderado o intenso con lleva ansiedad y el deseo imperioso de eludir o de suprimir esa sensación. Estas características ilustran la dualidad del dolor, que es tanto una sensación como una emoción.
Fiebre.
- El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que re fleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la formación de citocinas tales como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, que actúan como pirógenos endógenos.
- La fase inicial de la respuesta termorreguladora a tales pirógenos puede estar mediada por la liberación de ceramida en las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior. La segunda fase está mediada por la inducción coordinada de COX-2 y la formación de PGE2.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
- Los AINE se clasifican mecánicamente como AINE no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los AINE selectivos de COX-2. Por lo general los AINE son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX.
- Como ácidos orgánicos, los compuestos suelen absorberse bien por vía oral, se unen en alto grado a proteínas plasmáticas, y son excretados por filtración glomerular o por secreción tubular. También se acumulan en sitios de inflamación, donde el pH es más bajo.
Mecanismo de acción.
Inhibición de la ciclooxigenasa ➔ Los principales efectos terapéuticos de los AINE derivan de su capacidad
para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa.
Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa
por el ácido acetilsalicílico➔ El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalíticas
de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente
la actividad de la COX.
Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2 ➔ El uso crónico de los AINE está limitado por su poca tolerancia GI. Los
inhibidores selectivos de COX-2 se desarrollaron para proporcionar una eficacia similar a los tradicionales AINE con mejor tolerancia GI.
ADME.
Absorción➔ Los AINE se absorben muy rápido después de la ingestión
oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de
las 2-3 h.
Distribución➔ La mayoría de los AINE están extensamente unidos a las
proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina.
Metabolismo y excreción➔ La biotransformación hepática y la excreción
renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría
de los AINE.
Usos terapéuticos.
Inflamación
- Los AINE proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación asociada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y la osteoartritis.
Dolor
- Los AINE son efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a moderada. Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de los opiáceos, los AINE carecen de los efectos adversos no deseados de aquellos en el SNC, incluyendo la depresión respiratoria y el potencial para el desarrollo de la dependencia física.
Fiebre
- La terapia antipirética está reservada para pacientes en quienes la fiebre en sí misma puede ser perjudicial y para aquellos que experimentan un alivio considerable cuando la fiebre está bajando.
- Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial y la indometacina. El ibuprofeno y otros AINE han sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada.
Cardioprotección
- El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. El ácido acetilsalicílico reduce en 20-25% el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes de alto riesgo. La reducción de los ictus trombóticos subsecuentes es de alguna forma menor, alrededor de 10-15%.
Otros usos clínicos
- Mastocitosis sistémica.
- Tolerabilidad a la niacina.
- Síndrome de Bartter.
- Quimioprevención del cáncer.
Efectos adversos de los AINE.
Propiedades específicas de los AINE individuales.
Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos.
Mecanismo de acción: Descrito en el apartado de Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico.
ADME: Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido,
partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intestino delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1h; los salicilatos se distribuyen a lo
largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente; los salicilatos y sus metabolitos se excretan en la orina.
Usos terapéuticos: Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa
para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; la mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que
se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Efectos adversos: El envenenamiento o intoxicación grave por salicilato es más frecuente en niños y algunas veces es fatal. Los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la producción
de CO2 (en especial en el músculo esquelético). Producen cambios definidos en el equilibrio acido-básico y el patrón de electrolitos. El consumo de salicilatos puede causar malestar epigástrico,
ardor de estómago, dispepsia, náuseas y vómitos.
Paracetamol
Mecanismo de acción: Es un
inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los AINE.
Usos terapéuticos: El paracetamol es adecuado para usos analgésicos o antipiréticos; es muy
valioso, en especial para pacientes con contraindicación de ácido acetilsalicílico p. ej., aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos.
Efectos adversos: El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no
tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respira
torio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos
comunes que con dosis terapéuticas de AINE.
Derivados de ácido acético.
Diclofenaco.
- El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los AINE más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio.
Indometacina.
- La indometacina es un derivado del indol metilado indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de moderada a grave, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda y el hombro doloroso agudo.
Sulindaco.
- El sulindaco es un congénere de la indometacina. Es un profármaco cuya actividad antiinflamatoria reside en su metabolito de sulfuro, que es 500 veces más potente que el sulindaco como inhibidor de la COX, pero me nos de la mitad de potente que la indometacina.
Etodolaco.
- El etodolaco es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2. Una sola dosis oral (200-400 mg) de etodolaco proporciona analgesia posoperatoria que dura de 6-8 h.
Tolmetina.
- La tolmetina está aprobada para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil y se ha utilizado en la espondilitis anquilosante.
Ketorolaco.
- El ketorolaco es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como fármaco antiinflamatorio. El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo puede administrarse por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Derivados del ácido propiónico.
- Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina.
Mecanismo de acción: Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la
COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros AINE.
Usos terapéuticos: Los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, el dolor de
cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria.
Interacciones farmacológicas: Se ha demostrado que el ibuprofeno y el naproxeno interfieren en los
efectos antiplaquetarios de ácido acetilsalicílico.
Ácidos enólicos (oxicams).
Piroxicam
- El piroxicam puede inhibir la activación de neutrófilos, aparente e independientemente de su capacidad para inhibir la COX; por tanto, se han propuesto modos adicionales de acción antiinflamatoria.
Meloxicam
- El meloxicam está aprobado para su uso en osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil. La dosis recomendada de meloxicam en adultos es de 7.5-15 mg una vez al día. El meloxicam demuestra algo de selectividad de la COX-2.
AINE selectivos de COX-2.
Celecoxib
Usos terapéutico: El celecoxib se usa en la administración del dolor agudo para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis
reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria.
Efectos adversos: El celecoxib confiere un riesgo de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular, lo que parece estar relacionado con la
dosis y el riesgo subyacente de enfermedad cardiovascular.
Fuentes:
Laurence L. Bruton, Randa Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann.(2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. (Ed 13ra).
Gary D. Hammer, Stephen J. Mcphee.(2015). Fisiopatología de la enfermedad.(Ed 7ma).
D. L. Kasper, A. S. Fauci, Stephen L. Hauser, J. Larry Jameson, Dan L. Longo, Joseph Loscalzo.(2016)Harrison Medicina Interna.(Ed 19a)
Inmunobichos.(16 junio 2021). Respuesta inflamatoriaㅣen menos de 10 minutos.https://youtu.be/WjPdEaljq1M?si=hEd-TyIYOH-yoTLr
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