Farmacología pulmonar
Objetivos.
- Hablar de la fisiopatología del asma y de EPOC.
- Mencionar y explicar las vías de administración de los fármacos a los pulmones.
- Describir los distintos fármacos útiles en la farmacoterapia pulmonar.
Fisiopatología del asma.
- El asma es un síndrome clínico con múltiples fenotipos. Esta diversidad refleja interacciones complejas entre predisposición genética y exposición ambiental, y sugiere heterogeneidad de la fisiopatología subyacente.
- El asma es una enfermedad que se caracteriza por inflamación y obstrucción del flujo de aire de las vías respiratorias, así como por la presencia de síntomas intermitentes, entre ellos sibilancias, sensación de estrechez en el tórax, falta de aliento (disnea) y tos, junto con hiperreactividad bronquial demostrable.
- Los eventos celulares locales en las vías respiratorias tienen importantes efectos sobre la función pulmonar. Como una consecuencia de la inflamación y de la hiperreactividad del músculo liso de las vías respiratorias, estas últimas muestran estrechez, lo que produce un incremento de la resistencia de las vías respiratorias.
Fisiopatología de EPOC.
- La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define como un estado caracterizado por una limitación del flujo de aire que no es del todo reversible. La EPOC incluye al enfisema, un cuadro que se define en términos anatómicos y que se caracteriza por destrucción y ensanchamiento de los alvéolos pulmonares; bronquitis crónica, un cuadro que se define en términos clínicos por tos crónica productiva; y enfermedad de las vías respiratorias finas, en la que se estrechan los bronquiolos. La EPOC se presenta sólo si hay una obstrucción prolongada del flujo de aire; la bronquitis crónica sin obstrucción no se incluye en la EPOC.
Factores de riesgo:
- Tabaquismo.
- Infecciones de las vías respiratorias.
- Exposición laboral.
- Contaminación atmosférica.
- Exposición pasiva o secundaria al humo del tabaco.
Vías de administración de los fármacos.
Vía inhalada.
- La inhalación es el modo preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, particularmente para el asma y EPOC. La principal ventaja de la inhalación es el suministro de medicamentos a las vías respiratorias en dosis que son efectivas con mucho menos riesgo de efectos secundarios sistémicos. Además, inhalar los broncodilatadores tiene un inicio de acción más rápido que cuando se toman por vía oral.
Dispositivos útiles para su administración.
Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI)→ Los medicamentos
son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente. Estos
dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan
50-200 dosis del medicamento.
Cámaras espaciadoras→ Los dispositivos espaciadores de gran volumen
entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partí
culas a las vías respiratorias superiores. La aplicación de cámaras espaciadoras es útil en la reducción del depósito de corticosteroides inhalados(ICS) en la orofaringe y la con
siguiente reducción de los efectos secundarios locales de estos fármacos.
Inhaladores de polvo seco→ Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo
fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación.
Nebulizadores→ . El medicamento nebulizado puede inspirarse durante la respiración del volumen circulante, y es posible administrar dosis mucho más altas de fármaco en
comparación con un pMDI. De este modo, los nebulizadores son útiles
para tratar las exacerbaciones agudas del asma y la EPOC.
Otras vías de administración.
- La vía oral los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto, por lo que los efectos adversos son más comunes.
- Y la vía parenteral, la intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas.
Farmacoterapia pulmonar.
Broncodilatadores
Las tres clases principales de broncodilatadores que
están en uso clínico en la actualidad son:
- Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos).
- Teofilina (una metilxantina).
- Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).
Agonistas adrenérgicos ꞵ2.
- En el tratamiento del asma y EPOC, los agonistas del receptor β se utilizan para activar los receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resistencia de las vías respiratorias. Los agonistas del receptor β también pueden suprimir la liberación de leucotrienos e histamina de los mastocitos en el tejido pulmonar, mejorar la función mucociliar, disminuir la permeabilidad microvascular y, posiblemente, inhibir la fosfolipasa A2.
Metilxantinas
- Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina todavía se usa ampliamente en los países en desarrollo porque es barata.
- El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la EPCO.
- La teofilina se ha utilizado como un controlador en el tratamiento del asma leve persistente, aunque, por lo común, es menos efectiva que las dosis bajas de corticosteroides inhalados. La adición de teofilina en dosis bajas a un ICS, en pacientes que no están controlados adecuadamente, proporciona un mejor control de los síntomas y de la función pulmonar que duplicar la dosis de esteroides inhalados.
Antagonistas colinérgicos muscarínicos.
- Como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2. Por tanto, los fármacos antimuscarínicos antagonizan estos efectos de ACh, lo que resulta en broncodilatación y secreción de moco reducida.
- En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adicional en pacientes asmáticos no controlados con LABA.
- En EPOC, los fármacos anticolinérgicos pueden ser tan eficaces como, o incluso superiores a, los agonistas β2. Su efecto relativamente mayor en la EPOC que en el asma puede explicarse por un efecto inhibidor sobre el tono vagal, el cual no necesariamente está incrementado en la EPOC, pero puede ser el único elemento reversible de la obstrucción de las vías aéreas.
Algunos fármacos útiles:
- Ipratropio
- Tiotropio
- Aclidinio
- Umeclidinio
Corticosteroides
Mecanismo de acción: Los corticosteroides se unen a proteínas receptoras específicas en tejidos
blanco para regular la expresión de genes que responden a corticosteroides, cambiando así los niveles y el conjunto de proteínas sintetizadas por
los diversos tejidos blanco. Los GR también pueden interactuar con los factores de transcripción
de proteínas y las moléculas coactivadoras en el núcleo y, por tanto, influir en la síntesis de ciertas proteínas, independientemente de cualquier
interacción directa con el DNA.
Efectos antiinflamatorios en el asma.
- Los esteroides inhiben potentemente la formación de múltiples citocinas inflamatorias, particularmente citocinas liberadas de células TH2. Los corticosteroides también disminuyen la supervivencia de los eosinófilos al inducir apoptosis. Los corticosteroides inhiben la expresión de múltiples genes inflamatorios en las células epiteliales de las vías respiratorias, probablemente la acción más importante de los ICS en la supresión de la inflamación asmática.
Efecto sobre la respuesta a los adrenérgicos β2.
- Los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso bronquial y previenen y revierten la desensibilización del receptor β en las vías respiratorias.
Corticosteroides inhalados en la EPOC.
- Los pacientes con EPOC a veces responden a esteroides, y es probable que estos pacientes tengan asma concomitante. Los corticosteroides no parecen tener ningún efecto antiinflamatorio significativo en la EPOC; al parecer hay un mecanismo de resistencia activo.
Esteroides sistémicos.
- La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. Es común administrar hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h.
- La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso. La terapia intravenosa generalmente se administra hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria, y más tarde puede cambiarse a prednisolona oral.
- Una dosis alta de propionato de fluticasona inhalado (2000 μg diarios) es tan eficaz como un tratamiento de prednisolona oral, para controlar las exacerbaciones agudas del asma en la práctica de medicina familiar y en niños en las salas de urgencias, aunque esta vía de administración es más costosa.
Inhibidores de la fosfodiesterasa.
- Los inhibidores de la PDE relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias a través de un aumento en el cAMP celular. La PDE4 es la isoforma de PDE predominante en células inflamatorias, incluidos los mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos T, los macrófagos y las células estructurales, tales como nervios sensoriales y células epiteliales , lo que sugiere que los inhibidores de PDE4 podrían ser útiles como un tratamiento antiinflamatorio, tanto en el asma como en la EPOC.
Antihistamínicos.
- La histamina imita muchas de las características del asma y se libera de los mastocitos en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los anti histamínicos pueden ser útiles en la terapia del asma. Los antihistamínicos más nuevos, que incluyen la cetirizina y la azelastina, tienen algunos efectos beneficiosos, pero esto puede no estar relacionado con el antagonismo de los receptores H1. Los antihistamínicos no se recomiendan en el tratamiento sistemático del asma.
Antileucotrienos.
- Existe considerable evidencia de que en el asma se producen LTc-cis y que tienen efectos potentes sobre la función de las vías respiratorias, induciendo broncoconstricción, hiperreactividad de las vías respiratorias, exudación plasmática, secreción de moco e inflamación eosinofílica. Estos hallazgos condujeron al desarrollo de inhibidores de la enzima 5’-lipooxigenasa (5-LO) (de los cuales el zileutón es el único fármaco comercializado) y varios antagonistas de los receptores cis-LT1.
Inmunoterapia.
- La inmunodepresión terapéutica se ha considerado en el asma, cuando otros tratamientos no han tenido éxito o para reducir la dosis de esteroides orales requeridos. Sin embargo, los tratamientos de inmunodepresión son menos efectivos y tienen una mayor propensión a los efectos secundarios que los corticosteroides orales y, por tanto, no se pueden recomendar de forma rutinaria.
Antitusígenos
- A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual es insatisfactorio Debido a que la tos es un reflejo defensivo, su supresión puede ser inapropiada en la infección pulmonar bacteriana. Antes del tratamiento con antitusígenos, es importan te identificar los mecanismos causales subyacentes que pueden requerir terapia. Siempre que sea posible, trate la causa subyacente, no la tos.
Opiáceos→
Los opiáceos tienen un mecanismo central de acción en los MOR en el
centro de la tos medular.
Dextrometorfano→ El dextrometorfano es un antagonista de los receptores NMDA con actividad a nivel central. A pesar del hecho de que se encuentra en numerosos supresores de
la tos de venta sin receta y se usa comúnmente para tratar la tos, es poco
efectivo.
Anestésicos locales→ El benzonatato, un anestésico local, actúa periféricamente al anestesiar los
receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, los pulmones
y la pleura. Al amortiguar la actividad de estos receptores, el benzonatato
puede reducir el reflejo de la tos.
Neuromoduladores→ La gabapentina y la pregabalina son GABA análogos que inhiben la neuro
transmisión y han sido usados en síndromes de dolor neuropático. Se ha
mostrado que ellos benefician la tos idiopática crónica, que también implica hipersensibilidad neural.
Fármacos para la disnea y el control ventilatorio
- Algunos pacientes muestran una respuesta beneficiosa a la dihidrocodeína y el diazepam; sin embargo, estos fármacos deben utilizarse con gran precaución por el riesgo de de presión ventilatoria. La furosemida nebulizada ha tenido cierta eficacia en el tratamiento de la disnea de di versas causas, pero las pruebas todavía no son lo suficientemente convincentes para recomendarla como tratamiento sistemático
Estimulantes ventilatorios
Doxapram→ En dosis bajas (0.5 mg/kg IV), el doxapram estimula los quimiorreceptores carotídeos; en dosis más altas, estimula los centros respiratorios me
dulares. Su efecto es transitorio; de forma que, la infusión intravenosa
(0.3-3 mg/kg por minuto) es necesaria para el efecto sostenido.
Almitrina→ El bismesilato de almitrina es un derivado de la piperazina, que parece
estimular de manera selectiva los quimiorreceptores periféricos y carece
de acciones centrales. La almitrina estimula la ventilación sólo cuando
hay hipoxia.
Acetazolamida→ El inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida, induce acidosis metabólica y así estimula la ventilación, pero no se utiliza
de manera amplia, porque el desequilibrio metabólico que produce pue
de ser nocivo en casos de acidosis respiratoria.
Naloxona→ La naloxona es un antagonista opioide competitivo que se indica única
mente si la depresión ventilatoria se debe a la sobredosis de opioides.
Flumazenil→ El flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que
puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiazepinas
Fuentes:
Laurence L. Bruton, Randa Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann.(2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. (Ed 13ra).
Gary D. Hammer, Stephen J. Mcphee.(2015). Fisiopatología de la enfermedad.(Ed 7ma).
D. L. Kasper, A. S. Fauci, Stephen L. Hauser, J. Larry Jameson, Dan L. Longo, Joseph Loscalzo.(2016)Harrison Medicina Interna.(Ed 19a).
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