Autacoides

 Objetivos. 

• Conocer la biosíntesis de los autacoides.
• Clasificar las diferentes vías de la COX y LOX.
• Enlistar los derivados de las diferentes vías de la COX y LOX. 
• Acción fisiológicas de los eicosanoides. 
• Describir el factor activador de plaquetas. 

Biosíntesis de eicosanoides. 

• El araquinodato y otros ácidos grasos poliinsaturados dan lugar a eicosanoides, compuestos que tienen actividad fisiológica y farmacológica conocidos como prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX). Desde el punto de vista fisiológico, se considera que actúan como hormonas locales que funcionan por medio de receptores enlazados a  proteínas G para desencadenar sus efectos bioquímicos.

• Varias clases de fármacos, especialmente los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), incluido el ácido acetilsalicílico, deben sus principales efectos terapéuticos (alivio del dolor inflamatorio y antipiresis) al bloqueo de la formación de prostaglandina PG.

Vías de la COX y LOX. 

Vía de la ciclooxigenasa(COX): Hay dos isoformas COX distintas, COX-1 y COX-2. La COX-1, expresada constitutivamente en la mayoría de las células, es la fuente dominante de prostanoides para las funciones de limpieza, como la citoprotección del epitelio gástrico. La COX-2 en cambio, está regulada positivamente por citocinas, estrés por cizallamiento y factores de crecimiento, y es la principal fuente de formación de prostanoides en la inflamación y el cáncer.

Vía de la lipooxigenasa(LOX): Las LOX son una familia de enzimas que contienen hierro no hemático; las LOX catalizan la oxigenación de ácidos grasos poliénicos en los correspondientes lípidos hidroperóxidos.

Derivados de la vía COX y LOX. 

Acciones fisiológicas. 

• Sistema cardiovascular: En la mayoría de los lechos vasculares, PGE2, PGI2 y PGD2 provocan vasodilatación. 

• Plaquetas: La TxA2, induce la agrupación de plaquetas y amplifica la señal para otros agonistas de plaquetas más potentes, como trombina y ADP. La PGI2 limita la activación de plaquetas por TxA2 y desagrega los aglutinados de plaquetas preformados.

• Inflamación e inmunidad: Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación. Las TxA2 pueden incrementar la interacción entre plaquetas y leucocitos.

• El músculo bronquial y traqueal: La TxA2, la PGF2α y la PGD2 contraen, y la PGE2 y la PGI2 relajan el músculo bronquial y traqueal. 

• Músculo liso GI: Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del músculo longitudinal principal del estómago y el colon. El músculo circular generalmente se relaja en respuesta a la PGE2 y se contrae en res puesta a PGF2α.

• Secreción GI: La PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus (citoprotección), a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina.

• Útero: Los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2α y TxA2 pero se relajan por las PGE. La PGI2 y las altas concentraciones de PGE2 producen relajación.

• Riñón: Las PGE2 y PGI2 derivadas del COX-2 cortical aumentan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular a través de sus efectos vasodilatadores locales.

• SNC: La prostaglandina E2 produce fiebre. Los exógenos PGF2α y PGI2 inducen fiebre pero no contribuyen a la respuesta pirética endógena.

• Dolor: Los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los nociceptores y potencian la percepción del dolor. La PGE2, y quizás PGD2, PGI2 y PGF2α, pueden incrementar la excitabilidad en la transmisión neuronal del dolor a través de vías en la médula espinal, lo que causa hiperalgesia y alodinia.

• Sistema endocrino: La administración sistémica de PGE2 aumenta las concentraciones de circulación de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotropinas.

Inhibidores y antagonistas.

• Los NSAID son muy usados como fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se emplea frecuentemente para la cardioprotección.  

• Los antagonistas de LT son clínicamente útiles en el tratamiento del asma, y los de FP se usan para tratar el glaucoma de ángulo abierto.

• Los agonistas de EP son útiles para inducir el trabajo de parto y para aliviar la irritación gástrica debido a los NSAID. 

• Los antagonistas oral mente activos de LTC4 y D4, que bloquean el CysLT1 se usan en el tratamiento del asma leve a moderadamente grave. 

Factor activador de plaquetas.  

• El factor activador de plaquetas(PAF) consiste principalmente en una mezcla de éteres de 16 y 18 carbonos, pero su composición puede cambiar cuando las células se estimulan. La síntesis de PAF puede estimularse durante las reacciones antígeno-anticuerpo o por una variedad de agentes, que incluyen péptidos quimiotácticos, trombina, colágeno y otros autacoides; el PAF también puede estimular su propia formación.

Sitio de síntesis del PAF:  El PAF se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales y células endoteliales vasculares. En dependencia del tipo de célula, el PAF permanecerá asociado a la célula o se secretará. 

Mecanismo de acción: Ejerce su acción al estimular un receptor de proteína G acoplada (GPCR) específico. El receptor de PAF se acopla a Gq para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+ y a Gi para inhibir la adenilil ciclasa.

Efectos patológicos: El factor activador de plaquetas suele considerarse como un mediador de eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias tales como aterosclerosis.

Datos farmacológicos eicosanoides. 

Fuentes: 

Laurence L. Bruton, Randa Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann.(2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. (Ed 13ra).

Rodwell V. W., Bender D. A., Bothan K. M., Kennelly P. J., Weil P. A.(2015). Harper bioquímica ilustrada.(Ed 30ra).