Antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos; farmacoterapia de gota. Parte II
Objetivos.
- Definir la fisiopatología de la enfermedad artritis reumatoidea y plantear su terapia.
- Definir la fisiopatología de la enfermedad de gota.
- Plasmar al farmacoterapia de gota.
Fisiopatología de la artritis reumatoidea.
- La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que se caracteriza por inflamación simétrica persistente de múltiples articulaciones periféricas. Es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más comunes y se destaca por la proliferación inflamatoria crónica del recubrimiento sinovial en las articulaciones diartrodiales, que ocasiona destrucción agresiva del cartílago y erosiones óseas progresivas.
- Gran parte del daño patológico que caracteriza a la artritis reumatoide se centra alrededor del recubrimiento sinovial de las articulaciones. El sinovio normal está formado por una delgada capa celular (grosor de 1 a 3 capas de células) y un intersticio sub yacente, que contiene vasos sanguíneos pero pocas células; por lo general, el sinovio proporciona nutrientes y lubricación para el cartílago articular inferior.
- En contraste, el sinovio en la RA es notablemente anormal, con una capa muy expandida (espesor de 8 a 10 células) formada por células activadas e intersticio inflamatorio repleto de células B, células T y macrófagos, al igual que con cambios vasculares (incluyendo trombosis y neovascularización). Existe evidencia importante que apoya la función de la autoinmunidad en la generación del fenotipo de la artritis reumatoide.
Fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad.
- La administración farmacológica de la artritis reumatoide incluye alivio sintomático mediante el uso de AINE. Sin embargo, aunque tienen efectos antiinflamatorios, los AINE tienen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular.
- Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los DMARD incluyen grupo diverso de agentes biológicos y no biológicos de moléculas pequeñas (principalmente anticuerpos o proteínas de unión)
- La terapia se adapta al paciente y el uso de estos agentes debe sopesarse contra sus efectos adversos potencialmente graves. Es frecuente la combinación de NSAID con estos agentes.
Fisiopatología de la gota.
- Diversos defectos genéticos de la PRPP sintasa(fosforribosil pirofosfato) se presentan en clínica como gota. Cada defecto da como resultado producción y excreción excesiva de catabolitos de purinas. Cuando las cifras séricas de urato exceden el limite de solubilidad, el urato de sodio se cristaliza en los tejidos blandos y las articulaciones, y origina una reacción inflamatoria.
- El factor iniciador crítico en la gota es la precipitación de cristales de urato monosódico en las articulaciones sinoviales; esto ocurre cuando los líquidos corporales se supersaturan con ácido úrico (en general a concentraciones séricas >7 mg/dl). El grado de hiperuricemia se correlaciona bien con el desarrollo de gota, con un índice anual cercano a 5% para valores séricos de ácido úrico >9 mg/dl.
- Sus superficies con alta carga negativa funcionan como iniciadores eficaces de la respuesta inflamatoria aguda. Los cristales son potentes activadores de la vía clásica del complemento, generando productos de la fragmentación del complemento (como C3a, C5a) que son fuertes quimioatrayentes para la afluencia de neutrófilos.
Farmacoterapia de gota.
Los objetivos del trata
miento son:
- Disminuir los síntomas de un ataque agudo.
- Disminuir el riesgo de ataques recurrentes.
- Niveles más bajos de urato en suero.
Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:
- Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (AINE, colchicina, glucocorticoides).
- Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y NSAID).
- Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos (p. ej., alopurinol, febuxostat) o al aumentar la excreción de urato(probenecid).
Colchicina
Mecanismo de acción: Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la
división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y
huso.
Uso terapéutico: Gota aguda la colchicina alivia los ataques agudos de gota. Es eficaz en
alrededor dos tercios de los pacientes si se administra dentro de las 24 h
del comienzo del ataque. El dolor, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyen en 12 h y desaparecen por completo en 48-72 h.
Efectos adversos: Las náuseas, los vómitos, la
diarrea y el dolor abdominal son los efectos adversos más comunes y los
primeros signos de toxicidad inminente de la colchicina.
Alopurinol
Mecanismo de acción: Reducen la producción de urato mediante la inhibición del XO, que
convierte la xantina en ácido úrico. El alopurinol en forma competitiva
contiene XO a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en
altas concentraciones.
Usos terapéuticos: El alopurinol está disponible para uso oral e intravenoso. El fármaco oral
constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la
hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y
oxalato. Otros usos
huérfanos del alopurinol incluyen la enfermedad de Chagas y la preservación ex vivo de riñones de cadáveres antes de trasplante.
Efectos adversos: Los efectos adversos más
comunes son reacciones de hipersensibilidad que pueden manifestarse
después de meses o años de terapia. La reacción cutánea causada
por el alopurinol es predominantemente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces la lesión es urticaria o purpúrica.
Febuxostat
Mecanismo de acción: El febuxostat es un inhibidor no purínico de XO. A diferencia del oxipurinol, el metabolito activo del alopurinol, que inhibe la forma reducida de
XO, el febuxostat forma un complejo estable tanto con las enzimas reducidas como oxidadas e inhibe la función catalítica en ambos estados.
Usos terapéuticos: El febuxostat está aprobado para pacientes hiperúricos con ataques de
gota, pero no se recomienda para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. Está disponible en tabletas orales de 40 y 80 mg.
Efectos adversos: Las reacciones adversas más comunes en los estudios clínicos fueron
anomalías en la función hepática, náuseas, dolor en las articulaciones y
erupción cutánea. Debe controlarse con periodicidad la función del hígado. Se observó con frecuencia un aumento en las erupciones de gota después del inicio de la terapia.
Agentes uricosúricos.
- Los agentes uricosúricos aumentan la excreción de ácido úrico. Estos agentes suelen reservarse para pacientes que subexcretan el ácido úrico en relación con sus niveles plasmáticos.
- Hay dos mecanismos por los cuales un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otro:
- En primer lugar, el fármaco inhibe la secreción del agente uricosúrico, negando de ese modo el acceso a su sitio de acción, el aspecto luminal del borde en cepillo.
- En segundo lugar, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede contrarrestar la inhibición de la reabsorción del otro.
Probenecid
Mecanismo de acción: 1) Inhibición del transporte de ácidos orgánicos y 2) inhibición de sustancias diversas.
Usos terapéuticos: El probenecid se comercializa para administración
oral, solo y en combinación con colchicina. El probenecid aumenta los niveles de urato urinario. Debe
mantenerse, por tanto, la ingestión abundante de líquidos durante todo
el tratamiento para reducir al mínimo el riesgo de cálculos renales.
Efectos adversos: Casi 2% de los pacientes desarrollan irritación GI leve. El riesgo aumenta con dosis más altas.
Es ineficaz en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse en aquellos con creatinina de menos de 50 mL/min.
Lesinurad
Mecanismo de acción: El lesinurad inhibe los transportadores URAT-1 y
OAT-4, lo que reduce la reabsorción renal de ácido úrico.
Usos terapéuticos: El lesinurad (200 mg/d) se comercializa para el trata
miento de la gota en pacientes que no han alcanzado los objetivos de los
niveles séricos de ácido úrico con un inhibidor solo de XO.
Efectos adversos: El lesinurad ha sido etiquetado con una advertencia de
recuadro negro debido al riesgo de insuficiencia renal aguda que es más
común cuando se usa sin un inhibidor de XO. El riesgo de nefrolitiasis aumenta
cuando se administra lesinurad solo.
Fuente:
Laurence L. Bruton, Randa Hilal-Dandan, Bjorn C. Knollmann.(2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. (Ed 13ra).
Rodwell V. W., Bender D. A., Bothan K. M., Kennelly P. J., Weil P. A.(2015). Harper bioquímica ilustrada.(Ed 30ra).
Gary D. Hammer, Stephen J. Mcphee.(2015). Fisiopatología de la enfermedad.(Ed 7ma).
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